本報訊：隨著“新國十條”優化防控措施的發布，國內疫情防控也面臨新形勢。一方面，各地都在積極推進復工復產；另一方面，感染人數不斷上升，醫院也面臨“大考”。

這個藥物網絡被短暫地擱置在新冠肺炎口服藥物的貨架上。

隨著疫情的變化，人們對治療藥物的需求和期待越來越強烈。12月13日，1號藥網在App“網上賣帕昔洛韋”新冠肺炎口服藥品，價格為每盒2980元的新聞后，沖上熱搜。然后當天該藥下架，平臺回應不是網上銷售，而是互聯網醫院按規定為符合條件的患者提供診療和用藥服務。

自新冠肺炎疫情爆發以來，國內外已有多種疫苗投放市場，但治療藥物仍存在不足。許多企業專注于抗新冠肺炎藥物的研發，尤其是以3CL蛋白酶為主要抗病毒靶點的小分子口服藥物的研發。有人認為，藥物是除疫苗外對抗新冠肺炎的第二道防線，甚至是終結疫情的最后一塊“拼圖”。

在國外，目前已經批準上市的新冠肺炎口服藥物有默沙東的莫那匹韋、輝瑞的帕昔洛韋和鹽野制藥公司研發的XOCOVA片。在中國，阿夫定片，一個真正的有機體，是第一個國內新冠肺炎口服藥物批準。

除了帕昔洛韋，國內外還有很多基于3CL靶向藥物的研究。

比如日本的S-217622，就是通過高通量篩選獲得的口服3CL蛋白酶抑制劑。并且由于其良好的藥理特性，有望實現新冠肺炎的單藥治療，擺脫輝瑞帕昔洛韋對利托那韋的依賴。全球三期臨床試驗正在計劃中。

在國內，前沿生物的FB2001，君實生物/望山王水的VV993，先聲奪人的SIM0417也都是針對3CL的，都加緊了研發。此外，國內還有眾生藥業研發的口服抗新冠肺炎3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片和廣生林忠與藥明康德合作研發的GST-HG171，處于推進臨床研究階段。

“拼圖”的最后一塊？

從流感到新冠肺炎，人們常常希望疫苗和“特殊”藥物能終結這場流行病。

回顧百年流感治療的歷史，人們在不斷尋找規律，研發疫苗和藥物，但對于流感仍然沒有完美的解決方案。在新冠肺炎疫情中，除了疫苗研發，小分子口服藥物由于其相對優勢，被一些人認為是終結疫情的最后“拼圖”。

病毒學家、香港大學李嘉誠醫學院生物醫學學院教授金東彥提到，其實真正能應對流感的，是人本身的免疫力。當然，滅活疫苗、減毒活疫苗和藥物都起到了一定的作用，但不能認為“疫苗藥物”的組合就能保護人類免受流感的侵害。真正起作用的是大多數人感染后獲得的免疫力。

它與新冠肺炎流感性質不同，但在這一點上有些相似。為了保護人類免受新冠肺炎病毒的影響，我們還需要依靠免疫力。

金東延表示，疫苗和藥物的關系是互補的，但地位不同。疫苗是一個更重要和更基本的因素。打好疫苗就有免疫力了，不需要抗病毒藥物。當一些人因為沒有接種疫苗而需要保命時，藥物起到了輔助作用。一般來說，藥物和疫苗可以相互配合，但疫苗的作用遠大于藥物，不可替代。

自新疫情開始以來，許多制藥公司已投資研發疫苗和抗新冠肺炎藥物。目前藥物的主流研發方向是中和抗體和小分子口服藥物。需要注意的是，新冠肺炎口服藥物與布洛芬和退燒藥完全不同。前者是抗病毒，后者是緩解癥狀。

2021年12月，美國食品藥品監督管理局批準ambavir單克隆抗體/Romisevir單克隆抗

但金東延提到，大部分中和抗體藥物跟不上毒株變化的速度，價格也比較貴。病毒學家常榮山也認為，一些上市的單克隆抗體效果不如口服藥物，價格更貴，需要更高的給藥，在海外也沒用那么多。

相對而言，小分子藥物的“R&D賽道”競爭更加激烈。全球批準的治療新冠肺炎的口服藥物有默沙東的莫那匹韋、輝瑞的帕昔洛韋、日本鹽野木的XOCOVA片，今年11月批準上市。

其中，輝瑞公司的Paxlovid作為全球首個新冠肺炎口服3CL蛋白酶抑制劑，于2021年12月獲得FDA緊急授權。其臨床研究結果表明，癥狀出現3天內服藥，患者住院或死亡的風險可降低89%，5天內服藥，可降低88%。這一數據明顯優于默沙東的莫那匹韋。

國家傳染病中心副主任、復旦大學附屬華山醫院主任醫師張繼明在接受Zhongxin.com記者采訪時也提到，在高危人群中盡早服用帕昔洛韋可以有效預防重癥。

張繼明還表示，盡管奧米克隆毒株的毒性低于原始毒株和德爾塔毒株，但對未接種疫苗的高危人群，尤其是免疫缺陷者，仍可能致命。此外，免疫力低下的人可能會出現無癥狀感染或輕度感染，不可掉以輕心。

反新冠肺炎的熱門目標

藥物需要與目標結合才能發揮作用。目前，新冠肺炎的病毒蛋白酶，如依賴RNA的RNA聚合酶、PLpro、3CL蛋白酶和解旋酶，是主要的抗病毒靶點。

但由于帕昔洛韋的積極作用，3CL蛋白酶也進入了大眾的視野。病毒學專家常榮山常榮山解釋說，在新冠肺炎，3CL蛋白酶是切割和加工病毒自身編碼中RNA的主要蛋白酶，而帕昔洛韋的靶點是3CL蛋白酶，它可以通過3CL蛋白酶抑制劑抵抗病毒的發展。

雖然藥物很多，但他認為“多管齊下”未必是最好的辦法。

“最好使用有數據支持的最有效的藥物，并加強監管。”常榮山說，通過現實世界的數據可以看出，一些正在使用的抗病毒藥物明顯不如其他藥物，這種藥物主要用于老年人。如果放出來，吃虧的是他們。

在現實世界中，Paxlovid的表現還是不錯的。

在Omicron突變菌株是主要流行菌株的時期，在以色列的一項大型研究中，研究人員比較了3902名接受Paxlovid的患者和105352名未接受Paxlovid的患者的結果。結果發現，在65歲以上的患者中，治療組的住院率較低，無論其既往免疫力如何，均受益；在40-65歲的患者中，兩組的住院率相似。該研究發表于2022年8月《新英格蘭醫學雜志》。

兩個月后，國際權威期刊《柳葉刀》發表了一項關于兩種新冠肺炎口服藥物Paxlovid和Molnupiravir治療Omicron感染療效的真實世界研究。研究人員分析了2022年2月26日至6月26日期間1074856例新冠肺炎感染病例的電子健康記錄。他們大多數屬于新冠肺炎感染的高危人群，其中33，354人年齡超過60歲，尚未完成疫苗接種。

Paxlovid患者和對照組的狀況

結果顯示，早期使用兩種新冠肺炎藥物顯著降低了老年人的疾病進展和死亡風險，其中帕昔洛韋優于莫那韋，顯著降低了患者的疾病進展風險和死亡風險。

不過，金東燕也提醒，抗病毒藥物的大規模使用也可能帶來一個風險，即病毒可能會發生進化，產生耐藥性。比如曾經用于抑制流感病毒的“金剛烷胺”，大規模使用后產生耐藥性，導致其幾近失效。

“目前還沒有發現帕昔洛韋會隨著病毒突變而失效，對目前流行的奧米克隆仍然有效，與抗體類藥物不同。但未來是否會改變，其耐藥菌株能否成為優勢菌株，還是未知數。”他說。

除了帕昔洛韋，國內外還有很多基于3CL的靶向藥物研究。

比如日本的S-217622，就是通過高通量篩選獲得的口服3CL蛋白酶抑制劑。并且由于其良好的藥理特性，有望實現新冠肺炎的單藥治療，擺脫輝瑞帕昔洛韋對利托那韋的依賴。全球三期臨床試驗正在計劃中。

在國內，前沿生物的FB2001，君實生物/望山王水的VV993，先聲奪人的SIM0417也都是針對3CL的，都加緊了研發。

國內最新消息是，先聲藥業12月18日在HKEx宣布，與中國科學院上海藥物研究所和中國科學院武漢病毒研究所合作的創新型抗新冠肺炎藥物希諾欣的II/III期臨床研究取得重大進展。所有1208名患者均參與了該藥物的II/III期臨床研究，使其成為中國首個3CL靶向口服小分子藥物的II/III期臨床研究。該研究由中國醫學科學院、國家呼吸醫學中心王晨院士和中日友好醫院副院長曹斌教授領導。臨床給藥方案是服用心得安作為安慰劑5天，研究的重點包括新冠肺炎癥狀恢復和病毒載量降低所需的時間。

Frontiers于11月23日宣布，用于霧化吸入的FB2001獲準開展II期和III期臨床試驗，用于治療輕度和常見的新型冠狀病毒感染。FB2001用于霧化吸入的臨床前研究表明，FB2001對大鼠和狗是安全的，在大鼠和狗的上呼吸道和肺中具有較高的藥物濃度。

12月16日，君實醫療官微消息，由君實生物的合資子公司上海王石生物醫藥科技有限公司發起的評價JT001在輕中度新型冠狀病毒受試者中的療效和安全性的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的期臨床研究正在進行中。

此外，國內還有眾生藥業研發的口服抗新冠肺炎3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片和廣生林忠與藥明康德合作研發的GST-HG171，處于推進臨床研究階段。

藥物如何到達有需要的人手中？

隨著感染人數的增加，老年人、慢性病患者等重點人群急需關注。

12月15日，在國務院聯防聯控機制舉行的新聞發布會上，國家衛健委基層衛生司司長聶春雷回答記者提問時表示，疫情期間，老年人，特別是有基礎疾病需要血液透析的老年人，以及其他一些基礎疾病的老年人，是我們重點關注的人群.目前，我們已經做了全方位的安排，并徹底調查了有關情況。

20日，國家美國食品藥品監督管理局副局長郭璜在市場監管總局疫情藥品和醫療用品價格穩定和質量保障專題新聞發布會上表示，將加強應急審評審批，服務臨床用藥需求。截至目前，國家美國食品藥品監督管理局已在新冠肺炎有條件批準5種疫苗，新冠肺炎另有8種疫苗經相關部門批準后已投入應急使用。批準了11種治療藥物和128種測試試劑。此外，堅守質量安全底線，加強藥品生產流通監管，嚴查違法違規行為，形成強大震懾作用。

常榮山認為，目前的防疫格局是“從預防到治療”。除了止咳、止痛、退熱的對癥藥物外，還應注意可能發展成危重群體需求的重癥藥物。

金東燕認為，可以將一部分藥物策略性地預留給有需要的人，即60歲以上的老人，以及60歲以下有一個或多個長期患者的患者，需要在第一時間給藥。

網上銷售是讓藥物到達有需要的人手中的一種方式嗎？常山認為，目前無論是哪種抗新冠肺炎藥物，都不適合在藥店或網上直接銷售。藥物是雙刃劍，有其禁忌癥和適應癥。特別是有些藥物還沒有大量使用，沒有可靠的臨床數據，但已經批準上市，風險更大。藥店無法為消費者控制這種風險。

金東延認為，接下來的問題是，毒品可能不會落到真正需要的人手里，花錢的人會更容易得到。“我不反對提供賣藥的途徑，但如果這是唯一的途徑，可能導致有錢人囤貨，對防疫沒有幫助。”他再次強調，第一時間把藥送到需要的人手中才是最重要的。

在治療中，給藥的“及時性”非常重要。

國家傳染病中心副主任、復旦大學附屬華山醫院主任醫師張繼明在接受中新網記者采訪時提到了治療時間的重要性：“太晚了效果不好。一般三天以內最好，五天以內也可以。如果超過五天，效果就不好了。”

“能不能第一時間管理，如何第一時間管理，是我們醫院管理部門面臨的重要問題，也是診療體系面臨的挑戰。”金東延說。

他提到，目前在一些國家和地區，注冊藥師或醫生在看過患者病情后，免費提供帕昔洛韋；新加坡規定，沒有接種疫苗的人需要自費服藥，接種過疫苗的人可以免費服藥。香港的做法是，對經抗原檢測確診的人，立即用合適的藥物進行治療，在感染者沒有出現嚴重疾病的情況下給藥最有<愛尬聊_百科詞條>效。“一些老年人在確診多天后問我們是否還能使用這種藥物。事實上，很可能行不通。這種藥是在病毒第一次感染的時候。越早使用越好。”